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A proposito di farmaci

Fascicolo 1 - Marzo 2023

Un nuovo prodotto topico a base di peptidi e acido ialuronico per la mialgia e il dolore articolare

Authors

Key words: mialgia, dolore articolare, infiammazione, acido ialuronico, peptidi, scala di valutazione numerica
Submission Date: 2023-04-13
Publication Date: 2023-04-18

Abstract

Obiettivo. Abbiamo voluto indagare l’efficacia di un nuovo prodotto topico a base di peptidi e acido ialuronico nel trattamento di pazienti con mialgia e dolori articolari.
Metodi. Per studiare l’efficacia del prodotto, 29 individui sono stati trattati con due dosi del dispositivo sperimentale a distanza di 24 ore l’una dall’altra.
Risultati. Non sono state segnalate reazioni avverse. La valutazione della riduzione del dolore è stata effettuata a 24 e 48 ore rispetto ai valori basali, usando una scala di valutazione numerica dell’intensità del dolore. I punteggi medi del dolore si sono sensibilmente ridotti nelle prime 24 ore, da 8,07 a 5,04 (p < 0,001). Nel secondo periodo di 24 ore, il punteggio medio del dolore è sceso ancora, a 3,14 (p < 0,001). Nell’arco delle 48 ore dello studio, il 93% delle partecipanti ha registrato una riduzione del punteggio del dolore del 20% o superiore.
Conclusioni. I risultati di questo studio supportano l’ipotesi che formulazioni topiche contenenti acido ialuronico e peptidi ricombinanti biomimetici agiscano positivamente nel trattamento della mialgia e del dolore articolare.

Introduzione

La mialgia, o dolore muscolare, è un disturbo comune fra la popolazione adulta, derivato in molti casi da lesioni associate a stress eccessivo, tensione, attività fisica, trauma, infiammazione (miosite), infezioni virali e, a volte, da disordini metabolici 1. Il dolore muscolare è generalmente localizzato e coinvolge solo alcuni muscoli o piccole parti del corpo, ma può interessare anche aree più estese, con un’intensità che va da lieve a lancinante. Benché la maggior parte dei fastidi e dolori muscolari si risolva in breve tempo, il dolore muscolare può durare mesi.

Il dolore articolare, come la mialgia, ha una molteplice eziologia, sebbene le cause comuni siano l’artrite e gli infortuni 2. Le articolazioni sottoposte all’azione di forze correlate all’attività sportiva, così come le principali articolazioni preposte a sostenere il carico del corpo, quali ginocchia e caviglie, sono spesso responsabili di una riduzione della mobilità 3,4. Il trattamento dei dolori, muscolari o articolari, contempla il ricorso a metodi semplici per l’alleviamento dei sintomi, quali la crioterapia o i bagni caldi 5-7, l’esercizio fisico 8 e la fisioterapia 9. Anche la perdita di peso può avere un effetto positivo, specialmente in caso di problematiche osteoarticolari 10,11. A livello farmacologico, i prodotti più utilizzati sono i farmaci definiti painkillers, principalmente a base di ibuprofene o altri antinfiammatori non steroidei (NSAIDs) 12 e, con modesti risultati, acetaminofene/paracetamolo 13,14. Gli oppiodi, a causa della loro scarsa maneggevolezza, normalmente non sono indicati per il dolore muscolare e sono raccomandati per il dolore osteoarticolare solo in casi eccezionali 15. Per ridurre gli spasmi alla base del dolore, si fa spesso ricorso all’utilizzo di farmaci con azione mio-rilassante, sebbene nel caso di dolore acuto lombare, ad esempio, l’efficacia clinica sia incerta 16. Nell’ottica di un non abuso della terapia sistemica con farmaci quali i NSAIDs, alla luce dei noti effetti collaterali 17, la ricerca di metodi con limitate reazioni avverse è essenziale. L’applicazione topica di prodotti a base di NSAIDs (es. diclofenac), capsaicina o anestetici locali (lidocaina), è efficace per il trattamento del dolore muscoloscheletrico 18,19 sebbene alcuni studi dimostrino una minore efficacia nel trattamento del dolore cronico 20. Tuttavia, composti irritanti come quelli a base di capsaicina, non sono esenti da reazioni locali, quali arrossamento o bruciore 21. Inoltre, l’assorbimento sistemico indesiderato di principi attivi quali il diclofenac in prodotti topici, non è del tutto assente 22.

Una sostanza fisiologicamente presente nei tessuti corporei e tra le più utilizzate per molteplici forme di dolore è l’acido ialuronico (AI), più frequentemente somministrata in ambito ortopedico per il trattamento dell’osteoartrosi e del dolore articolare, mediante iniezione intra-articolare 23-25. Tuttavia, l’invasività dell’iniezione intra articolare di AI, così come di altre sostanze quali il plasma arricchito di piastrine, (Plaletet Rich Plasma, PRP) 26, richiede la presenza di personale qualificato al trattamento, avvalorando l’uso di prodotti analoghi ma topici e applicabili direttamente dal paziente.

Biochimicamente, l’AI è un polimero disaccaride glicosaminoglicano e un componente fondamentale del Liquido Sinoviale (LS) al quale trasmette le sue proprietà viscoelastiche, aumentando la sua viscosità e natura elastica 27,28. L’AI si trova in tutti i tessuti e fluidi corporei; è presente in grandi quantità nei tessuti connettivi molli, in particolare nell’epidermide. L’AI è anche biodegradabile, biocompatibile e ben tollerato dal punto di vista immunologico 29,30; per queste ragioni, e anche per le sue proprietà igroscopiche, è stato storicamente utilizzato in un alto numero di applicazioni biomediche. È stato dimostrato che il liquido sinoviale che riempie lo spazio interstiziale delle articolazioni agisce sia come lubrificante di confine che come lubrificante bifasico 9. Un liquido sinoviale con una normale concentrazione di AI agisce come lubrificante viscoso nei movimenti articolari lenti 3,29-30 e come ammortizzatore elastico nei movimenti articolari veloci 31. L’AI, altrimenti noto come sodio ialuronato, svolge un ruolo importante in entrambi i meccanismi lubrificanti. La presenza di peptidi condizionanti cutanei coadiuva l’assorbimento dermico dell’AI, garantendone la penetrazione e il locale svolgimento delle fisiologiche funzioni lubrificanti. Gli oligopeptidi, spesso definiti più semplicemente “peptidi”, sono brevi catene di aminoacidi uniti tra loro da legami peptidici. Numerose molecole di segnalazione, fra cui molti fattori di crescita e le citochine, sono peptidi, e sono responsabili di molteplici aspetti della regolazione cellulare. Nel contesto di uno studio su un prodotto topico è importante che gli oligopeptidi dimostrino di essere in grado, oltre che di penetrare l’epidermide, di interagire con e di legarsi a diversi sottotipi specifici cellulari 32,33, anche di aumentare il passaggio transcutaneo delle macromolecole, incluso l’AI 34.

L’SH-Polypeptide-6 è un peptide umano sintetico a catena singola prodotto dalla fermentazione in Escherichia coli. Il gene di partenza è una copia sintetizzata del gene umano che codifica per l’interleuchina 10, usata come tale o adattata all’ospite di produzione. Contiene un massimo di 160 aminoacidi che possono includere legami disolfuro e/o glicosilazione 35. L’interleuchina 10 (IL-10) è una nota citochina immuno-regolatoria con forti effetti antinfiammatori su diversi tipi di cellule immunitarie che limitano l’eccessiva degenerazione dei tessuti causata dall’infiammazione 36. L’IL-10 interviene principalmente sotto questo aspetto attraverso la traslocazione nucleare e l’attivazione di STAT3, che porta alla trascrizione dei mediatori antinfiammatori 37,38. Tuttavia, in aggiunta al suo più noto ruolo nell’infiammazione, l’IL-10 ha dimostrato di avere effetti benefici sul dolore. Si è, infatti, osservato che l’IL-10 genera effetti antinocicettivi attraverso l’espressione di beta-endorfine microgliali piuttosto che tramite l’inibizione dell’infiammazione 39. La via antinocicettiva della beta-endorfina/IL-10 è stata implicata anche nella risposta antinocicettiva alla lesione spinale e al tumore osseo in modelli di roditori, riducendo l’allodinia meccanica e l’iperalgesia termica 40,41. In un modello di dolore da lesione dei nervi periferici, l’IL-10 si è dimostrata efficace nel ridurre il dolore neuropatico attraverso la sovraregolazione dell’IL-27 42. Inoltre, l’IL-10 stimola il recettore mu-oppioide che, insieme ad un agonista del recettore K(2), ha dimostrato di ridurre il dolore 43.

In questo documento, presentiamo un nuovo dispositivo medico topico non invasivo, AI500, contenente una miscela di AI e SH-Polypeptide-6, per una rapida riduzione del dolore muscolare e articolare infiammatorio prolungato.

Materiali e metodi

Si tratta di uno studio clinico post commercializzazione, confirmatorio, interventistico, a braccio singolo, monocentrico. I partecipanti sono stati informati sugli obiettivi dello studio, le procedure e i possibili rischi correlati e hanno fornito liberamente il proprio consenso informato secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki. Il consenso all’uso dei dati dei pazienti era in linea con le leggi europee riguardanti l’uso dei dati personali (EU 2016/679) e le leggi italiane locali (196/2003).

Sono stati arruolati nello studio 30 pazienti, maschi o femmine, in salute, di almeno 18 anni di età, che soddisfacevano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione (Tab. I). Dei pazienti arruolati, 29 hanno completato lo studio, mentre 1 ha abbandonato in quanto, dopo il primo incontro con il medico, non è stato possibile mantenere il contatto. Dopo la valutazione del medico durante la visita iniziale, i pazienti arruolati presentavano un dolore infiammatorio prolungato quantificato mediante un punteggio su una scala di valutazione numerica dell’intensità del dolore (Numerical Rating Scale, NRS) di almeno 5 su 10. La localizzazione del dolore era anatomicamente eterogenea (Tab. II) e di 14 tra i pazienti arruolati, è stato possibile altresì discriminare il dolore in acuto (7) e cronico (7).

Il prodotto in sperimentazione era un dispositivo medico (gel monodose AI500™, Contrad Swiss SA, Svizzera), composto da 1,5 ml di un idrogel trasparente contenente glicerina, AI e SH-Polypeptide- 6; gli ingredienti sono riportati nella Tabella III. Il prodotto è stato applicato sull’epidermide e mantenuto sulla zona per 4-8 ore. Il trattamento è consistito nell’applicazione di circa 1,2 ml di idrogel posto su una garza adesiva che è stata applicata sulla pelle nel punto del dolore in modo da garantire l’assorbimento delle componenti attive, AI e peptide, nella regione di interesse.

Alla visita iniziale (V1), i pazienti hanno firmato il modulo del consenso informato e hanno ricevuto il primo dei due trattamenti con il prodotto in sperimentazione. Il trattamento iniziale è stato somministrato dal medico subito dopo la valutazione (visita 1, V1). Contestualmente alla prima visita, i pazienti sono stati istruiti sulla corretta applicazione del prodotto. Il giorno successivo (giorno 2), i pazienti hanno applicato il dispositivo medico nella stessa area per 4-8 ore, come indicato. La correttezza dell’applicazione è stata verificata nel corso di un colloquio telefonico condotto il giorno 2 (V2). Il colloquio telefonico finale (V3) è avvenuto il terzo giorno, 48 ore dopo la valutazione iniziale.

I sintomi dei pazienti (dolore), le reazioni avverse (RA) e l’uso concomitante di farmaci/analgesici sono stati registrati a tutte le visite. Le visite 2 (V2) e 3 (V3) sono state condotte telefonicamente, rispettivamente 24 e 48 ore dopo il trattamento iniziale. Il dolore del paziente è stato valutato usando una NRS a 11 punti, dove 0 indicava nessun dolore e 10 indicava il peggior dolore possibile. Ricerche precedenti hanno esaminato l’effetto del trattamento con placebo in lesioni dei tessuti molli simili a quelle riscontrate nei partecipanti a questo studio, per le quali sono stati osservati miglioramenti minori in archi temporali che andavano da 48 ore a settimane o mesi 44-46. Per questo motivo, e per questioni di tipo etico, in questo studio non sono stati inclusi gruppi di controllo.

La sicurezza è stata verificata chiedendo al paziente, durante tutte e tre le viste, se fossero presenti reazioni avverse locali o sistemiche, e le risposte e i commenti sono stati registrati dal medico/intervistatore. Tutte le possibili reazioni avverse sono state classificate come lievi, moderate o gravi ed è stato valutato il loro rapporto con il prodotto in studio.

Ipotizzando una differenza minima del 20% fra la NRS, corrispondente a 1,4 punti, valutata fra la V1 e la V3, con una deviazione standard (DS) pari a 1,8 punti e un errore di tipo I del 5%, 27 pazienti per gruppo sono sufficienti per raggiungere un potere statistico superiore all’80%. Pertanto, sono stati coinvolti 30 partecipanti per consentire un tasso di abbandono del 10%. Il calcolo del potere statistico è stato eseguito usando un software SAS®, versione 9.4. L’analisi statistica è stata eseguita sull’endpoint primario della variazione del punteggio NRS fra T0 (basale, prima del trattamento) e T48 ore. La normalità delle variazioni del punteggio NRS (rNRS) è stata calcolata con il test Shapiro-Wilk. I punteggi NRS sono stati analizzati con t-test appaiati fra tutti gli intervalli temporali. Le statistiche, i grafici e le analisi sono stati condotti con il linguaggio di calcolo statistico R (versione 3.6.3) usando il pacchetto Tidyverse 47,48. Le variazioni percentuali nel NRS sono state calcolate usando la formula: rNRS:0-48h = (V1-V3/V1)*100.

Risultati

Il numero dei partecipanti di sesso femminile (19) era circa il doppio rispetto a quello dei partecipanti di sesso maschile (10), ma non sono state riscontrate differenze significative fra i sessi in termini di punteggio del dolore iniziale o di risposta al trattamento (Fig. 1). L’età media dei pazienti al momento del sondaggio era di 59,3 anni, mentre l’età mediana era di 62 anni.

Nel corso dello studio non sono state segnalate reazioni avverse per il prodotto in sperimentazione. I dati di una partecipante sono stati esclusi alla V2 per via dell’uso di analgesici orali da banco per dolori mestruali non correlati.

I pazienti hanno risposto bene al trattamento con il prodotto in sperimentazione e i punteggi medi del dolore sono notevolmente calati dopo le prime 24 ore, da 8,07 a 5,04. Nel secondo periodo di 24 ore, il punteggio medio del dolore si è significativamente ridotto di nuovo, a 3,14 (Fig. 2). I livelli iniziali di dolore e la risposta dei pazienti al dolore sono riportati nella Tabella IV. Nell’arco delle 48 ore dello studio, il punteggio NRS medio è sceso da 8,07 a 3,14, per una riduzione di 4,93 punti. Corrisponde a una riduzione del 37% del punteggio del dolore in 24 ore e del 61% in 48 ore (Fig. 3). I cambiamenti nel punteggio del dolore sono stati significativi (Tab. V).

Discussione

Descriviamo l’uso di un nuovo prodotto topico, il gel monouso AI500, per il trattamento del dolore muscolare e articolare infiammatorio prolungato. Il campione descritto era composto dai pazienti di un unico medico residenti nel Nord Italia che riportavano una varietà di disturbi. È stato usato un metodo di valutazione standard del dolore e del disagio, l’NRS, in base al quale è stato chiesto ai pazienti di assegnare al dolore percepito un punteggio da 0 a 10 su una scala di 11 punti. L’NRS è uno strumento molto usato per la valutazione del dolore e ha dimostrato di avere una buona correlazione con altri metodi di valutazione del dolore 49 e di essere facile da gestire, con elevati livelli di conformità fra i partecipanti 50. Ha anche il grande vantaggio di poter essere facilmente gestito per via telematica, limitando la necessità di organizzare colloqui in presenza.

Il prodotto è risultato ben tollerato, senza reazioni avverse registrate. A seconda del contesto clinico, una variazione del 12-20% è considerata clinicamente significativa 51-53. Dei 30 pazienti partecipanti allo studio, il 93% (27 pazienti) ha riferito una riduzione del dolore pari o superiore al 20% in 48 ore e 24 pazienti (80%) hanno riportato una riduzione del dolore pari o superiore al 20% nelle prime 24 ore, ad indicare che il prodotto è in grado di ridurre rapidamente il dolore associato ad una varietà di lesioni e disturbi. I risultati ottenuti mostrano un’efficacia del prodotto paragonabile alla riduzione del dolore dopo 24 e 48 ore, normalizzando il dato con la medesima scala numerica (dati non mostrati), in seguito a trattamento con diclofenac, somministrato come gel, mediante patch o spray 18,44,54-56.

Ipotizziamo che l’attività antidolorifica esercitata dal dispositivo sia legata all’azione biomolecole ivi presenti. L’AI è ampiamente utilizzato per la sua versatilità e sicurezza per il trattamento di patologie articolari grazie alle sue proprietà viscoelastiche, riducendo l’infiammazione comunemente riscontrata nelle patologie articolari 54-56. Per promuoverne la penetrazione, nella formula AI500 è stato miscelato con un peptide condizionante della pelle, l’SH-Polipeptide-6, sintetizzato a partire dal gene codificante per l’interleuchina 10 (IL10). L’IL-10, promuove segnali che modulano l’attività del fattore trascrizionale Nuclear factor-kappa B (NF-kB), cruciale nell’orchestrare i processi infiammatori 57, riducendo l’espressione di citochine pro-infiammatorie quali il Tumor Necrosis Factor (TNF) e le interleuchine IL-6, IL-1 e IL-8 58,59. L’IL10 può altresì inibire l’espressione della proteina tirosina fosfatasi 1B 60 che può causare una deregolazione del metabolismo energetico dei muscoli scheletrici, provocando spasmi muscolari e, conseguentemente, dolore. Ulteriori studi verranno condotti in futuro per meglio definire il meccanismo d’azione di AI500 e delle sue componenti attive nella riduzione del dolore.

Gli effetti di riduzione del dolore osservati non sembrano essere limitati dall’età o dal genere. Inoltre, considerando l’assenza di reazioni cutanee o effetti avversi di alcun tipo, e data la natura non invasiva del dispositivo, i dati suggeriscono che il prodotto in sperimentazione ha un vasto potenziale di applicazioni per il trattamento sia clinico sia domiciliare del dolore, in virtù della sua facilità di applicazione.

Lo studio presenta alcune limitazioni. Essendo un trial a singolo braccio, non è del tutto possibile escludere che la riduzione del dolore fosse dovuta ad una diminuzione spontanea. Tuttavia, studi precedenti mostrano che il trattamento con placebo in lesioni simili a quelle trattate in questo studio, non mostra miglioramenti sostanziali. I risultati ottenuti suggeriscono quindi che l’applicazione del dispositivo è efficace nel trattamento del dolore di vario genere. Ulteriori indagini verranno condotti per validare l’applicazione di questo gel topico nel campo della medicina dello sport e per applicazioni cliniche.

Figure e tabelle

Figura 1. NRS (dolore) nei maschi e nelle femmine.

Figura 2. NRS (dolore).

Figura 3. Riduzione del NRS (dolore).

Criteri d’Inclusione 1. Consenso informato completato e firmato;
2. Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato;
3. Punteggio da 5 a 10 in termini di dolore secondo la scala applicata Pazienti con diagnosi di dolore infiammatorio muscolare ed articolare prolungato;
4. Disponibilità a seguire tutte le procedure di studio;
5. Volontà di seguire le indicazioni.
Criteri di esclusione 1. Uso di analgesici 24 ore prima e durante lo studio;
2. Cute danneggiata nella zona da trattare;
3. Allergie cutanee in atto;
4. Condizioni patologiche cutanee gravi e croniche (es. Rosacea, psoriasi, vitiligine) compreso il cancro diagnosticato con/senza terapia antitumorale in corso;
5. Allergia ai componenti del dispositivo;
6. Dolore non di origine infiammatoria muscolare ed articolare;
7. Malattie del sistema immunitario;
8. Malattie sistemiche non controllate;
9. Abuso noto di droghe e/o alcol;
10. Incapacità mentale che preclude un’adeguata comprensione o cooperazione;
11. Partecipazione ad un altro studio sperimentale;
12. Gravidanza o allattamento.
Tabella I. Criteri di inclusione ed esclusione.
Numerosità
Tendini 11
Articolazioni 11
Collo e schiena 5
N/D 2
Tabella II. Localizzazione del dolore nei pazienti che hanno completato lo studio.
Demineralized water; Glycerin; Propylene glycol; Sodium hyaluronate; Ethylhexylglycerin; PEG-40 hydrogenated castor oil; Xanthan gum; Phenoxyethanol; Benzoic Acid; Carbomer; Dehydroacetic Acid; Disodium EDTA; Panthenol; Sodium hydroxide; SH-Polypeptide-6.
Tabella III. Componenti del prodotto testato (nomenclatura INCI).
Ore NRS Media DS NRS Mediana UQ LQ
0 8.07 1.03 8 9 8
24 5.04 1.95 5 6.25 4
48 3.14 2.31 3 5 1.28
Tabella IV. Statistiche descrittive per il dataset del paziente.
T1 T2 N1 N2 Statistica df p p.adj. p.adj.signif.
NRS 0 24 29 29 8.656926 27 2.85e-09 5.70e-09 ****
NRS 0 48 29 29 11.327923 28 5.73e-12 1.72e-11 ****
NRS 24 48 29 29 5.334510 27 1.24e-05 1.24e-05 ****
Tabella V. Valori dei test statistici dopo i test T a coppie sul set di dati del paziente.

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Authors

Giorgio Masotti - Ospedale di Circolo di Varese, Italia

Neil Fisher - Contrad Swiss SA, Lugano Switzerland

Jo Serrentino - International Institute of Clinical Ecology, Quebec, Canada

How to Cite
Masotti, G., Fisher, N., & Serrentino, J. (2023). Un nuovo prodotto topico a base di peptidi e acido ialuronico per la mialgia e il dolore articolare. Giornale Italiano Di Ortopedia E Traumatologia, 49(1). https://doi.org/10.32050/0390-0134-N261
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